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MDR1-Defekt – Die Mutation

Die Überempfindlichkeit gegenüber dem Antiparasitikum Ivermectin und weiteren Medikamenten ist durch einen Defekt im Multidrug-Resistance Transporter (MDR1) bedingt. Dieser Transporter fungiert als Effluxpumpe und sitzt u.a. in der Membran von Endothelzellen, die die Gehirnkapillaren auskleiden. Er übt im Gehirn eine Barrierefunktion aus (Blut/Hirnschranke), indem er Arzneistoffe und toxische Verbindungen in den Gehirnkapillaren zurückhält und sie wieder aktiv ins Blut transportiert. Damit wird ein Übertritt dieser Substanzen in das Nervengewebe verhindert. Das intakte MDR1- Protein wird auch als
P-Glycoprotein bezeichnet, besteht aus 1280 Aminosäuren und ist ein essentieller Bestandteil der Blut/Hirnschranke. Ist bei Hunden das Defektgen vorhanden, bricht die Synthese des MDR1-Proteins bereits nach ca. 10% des Leserahmens vorzeitig ab. Dem defekten MDR1-Gen fehlen vier Basenpaare, nach der Lokalisation des Defektes wird die Mutation als nt 230 (del4) bezeichnet.

MDR1-Defekt – Die Funktionen
Neben der Barrierefunktion im Gehirn, Hoden und der Plazenta übernimmt das MDR1-Protein in anderen Körperorganen Ausscheidungsfunktionen. So wird das MDR1-Protein in Leber, Niere und Darm exprimiert und ist an der Ausscheidung von Wirkstoffen (Leber, Niere) beteiligt. Ferner wirkt das MDR1- Protein im Darm als eine Absorptionsbarriere. Ist der MDR1- Transporter nicht intakt, verliert er einerseits seine Barrierefunktion im Gehirn/Hoden/ Plazenta, andererseits verändert sich die Pharmakokinetik für viele Substanzen durch verstärkte Absorption bzw. verzögerte Elimination. Eine fatale Kumulation von Wirkstoffen ist die Folge und der Organismus wird mit toxischen Substanzen überflutet. Zusätzlich übernimmt das MDR1- Protein auch Transportfunktionen und beeinflusst endokrine Regelkreise. So limitiert das intakte MDR1-Protein den Übertritt von NNR- Hormonen Cortisol und Corticosteron ins Gehirn. Ist diese „Transportkontrolle“ nicht mehr gewährleistet, kommt es zu einer down-Regulierung des feed-back- Mechanismus der Hypothalamus/ Hypophysenachse.

Niedrige Basalcortisolkonzentrationen und ev. eine Suppression der Schilddrüsenhormone können die Folge sein. Bei betroffenen Tieren ist u. U. eine geringe Substitution von Schilddrüsenhormonen in Erwägung zu ziehen (in subtherapeutischer Dosis von ~1 mg/Tier). In einer prospektiven Studie aus den USA zeigten Tiere mit dem MDR1- Defektgen eine erhöhte Stressanfälligkeit (deutlich herabgesetzte Antwort der NNR nach Stimulation) im Vergleich zu MDR1-intakten Hunden und erholten sich langsamer von schweren Erkrankungen.

Es existieren drei Genotypen:
N/N: Der untersuchte Hund trägt das mutierte Gen nicht und kann die nt230 (del4) Mutation nicht auf seine Nachkommen übertragen.

N/MDR1: Der untersuchte Hund trägt ein mutiertes Gen und kann die nt230 (del4) Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% auf seine Nachkommen übertragen. Bei Trägertieren können zum jetzigen Zeitpunkt Unverträglichkeitsreaktionen / Vergiftungssymptome nach Applikation von problematischen Wirkstoffen (s.o.) nicht sicher ausgeschlossen werden.

MDR1/MDR1 : Der untersuchte Hund ist reinerbig für die nt230 (del4) Mutation (auf beiden Chromosomen vorhanden) und überträgt die Mutation auf seine Nachkommen. Homozygot betroffene Hunde können nach Applikation von problematischen Wirkstoffen (s.o.) Vergiftungserscheinungen entwickeln. Der DNA-Test zum Nachweis des MDR1- Defektes bietet Tierärzten und Züchtern ein effizientes und äußerst sicheres Mittel zur Identifizierung Ivermectin-sensitiver Tiere. Der DNA-Test kann bereits von Geburt an betroffene Tiere sicher identifizieren, so dass eine Entscheidung für/gegen eine Therapie leichter getroffen werden kann. Ferner können sinnvolle Zuchtentscheidungen getroffen werden um den MDR1-Defekt mittelfristig aus der Zucht zu entfernen.

Text unter: www.laboklin.de
Weitere Informationen unter www.transmit.de/mdr1-defekt/arzneistoffe.html

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